Nature 系列专题：2018 风湿病信息技术关键进展年度回顾

风湿病应用更为重要重大突破等奖项谈及为我们呈现了在只不过的 2018 年里所拿下的更为重要重大突破，在这些文章里，该应用的主要专家阐述了他们挑选的本等奖项 3-5 项更为重要重大突破，阐述了它们的临床影响，以及对当前和更进一步研究的影响。

该等奖项谈及在线发表于风湿应用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响有机体体 IF：15.661）上，小编将隙您领略风湿病应用依托重大突破的精彩内容。

1-高血压的卫生保健和病患

2018 年，高血压发烧的病患拿下了重大重大突破，出现了一种一新由药剂师主导的增大胰岛素胆红素的管理新方法，并有确实表明别嘌呤酸也许比非布司他具有更好的心心肌安全性。

更为重要重大突破：

以药剂师为主导的眼科可以缓解高血压病患的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在高血压和心心肌疾病病患里应小心谨慎适用 2

IL-1β类固酸康纳肌肉注射可以卫生保健高血压发烧而不改变胰岛素胆红素水平 3

高血压的管理建言

注册号

推荐意见

1

医疗卫生医务人员需获取医疗卫生具体电子邮件，做好病患教育工作

医疗卫生医务人员适用风湿病学会胰岛素胆红素建言顺利进行达标病患，进而获取理论上的高血压管理

解决病患对疾病的看法，并向他们获取有关高血压的性质、情况、区别、必然和病患方案的电子邮件

2

评估高血压的相当严重高度和并发症

高血压的相当严重高度可以通过高血压石的发挥作用或医学影像上的侵蚀来评估

对腹水、糖尿病、慢性心脏疾病、心心肌疾病、肥胖等共病应顺利进行筛选和适当病患

3

预设胰岛素胆红素浓度的远距离

一般病患 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀性高血压病患 5 mg/dl

4

开始请降胆红素病患

根据发挥作用的并发症必需增大胆红素病患和起始病患的药物

适用别嘌呤酸作为一线病患

非布司他病患同时发挥作用心心肌疾病的病患需要小心谨慎

确保病患对也许在开始增大胆红素病患期间剧烈遭遇的高血压发烧有卫生保健措施，有卫生保健高血压发烧的行动计划

5

天气预报胰岛素胆红素和滴定胆红素病患以遇到困难

每月天气预报胰岛素胆红素，直到遇到困难

剧烈的随访病患也许有助于坚定不移病患

确保请降胆红素病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质请降解是 RA 潜在的靶向病患必需

长期以来蛋白质请降解仍然是微有机体学的依托，但在只不过的十年里，我们逐渐认识到蛋白质有机体能量学在通气效病毒蛋白质功能总体的重要性。2018 年的功能研究已经强调蛋白质请降解是类风湿溃疡的潜在病患抗癌药物。

如何通过新陈请降解来调控炎症的呢？请注意我们来看类风湿溃疡 (RA) 里蛋白质请降解通气基质和效病毒蛋白质的炎症过程，如下左图所示。己糖丝氧酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 蛋白质内 RA 关节成肝蛋白质样滑膜蛋白质的来袭性。通过天冬氧酸特异性 GPR91 释放出来的天冬氧酸其会肺脏蛋白质的心肌分解成，通过低氧其会有机体体 1α(HIF1α) 通气心肌肺脏生长有机体体 (VEGF) 分解成。组织胺巨噬蛋白质里灭活请降解小分子酶丝氧酸 3β(GSK3β) 导致糖酵解和氧化转录增大，活性氧分解成增大，蛋白质核膜电位增大，蛋白质核具体膜的产生。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要重大突破：

成肝蛋白质样滑膜蛋白质超糖酵解，解读大量己糖丝氧酸 2 (hexokinase 2, HK2)，蛋白质内其来袭遗传；阻断 HK2 是一种一新病患策略 1

通过天冬氧酸特异性 GPR91 新陈请降解的天冬氧酸其会肺脏蛋白质的心肌分解成遗传，通过低氧其会有机体体 1α蛋白质内心肌肺脏生长有机体体分泌，导致迁到、来袭和心肌萌发增大 2

在类风湿性溃疡和冠状动脉疾病里，请降解小分子酶丝氧酸 3β必需蛋白质内依赖于上皮蛋白质到蛋白质核水路锌，巨噬蛋白质的请降解商业活动增大 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病功能里微有机体组的功用

系统性自身免疫（SLE）是多人体器官自身效病毒疾病的展现出，它是由宿主防御必需的不必要活化和对最基本的生命一组部分的效病毒识别引起。在 2018 年，小肠效病毒和候选病菌的失调扩张隙入 SLE 发病功能里最依托的更为重要重大突破。

更为重要重大突破：

在狼疮易感人体内和系统性自身免疫 (SLE) 病患亚为数众多里，病菌从小肠集中于到甲状腺，也许驱动干扰素具体基因的解读和自身病菌的产生 1

对核糖体 Ro60 的原始细菌共栖相合物顺利进行效病毒启动，可使易感为数众多体产生生理自身效病毒和疾病具体的自身效病毒 2

与干燥综合征病患相似，SLE 病患小肠肠胃多样性一般而言；相比之下，这两组病患的口腔肠胃一组有很大差异 3

请注意是也许引起 SLE 发病的致病有机体功能示意左图：在健康人为数众多里，小肠屏障完好，由多种物种一组的小肠肠胃处于动态均衡状态。遭遇轻微的系统性自身免疫 (SLE) 也许与小肠肠胃多样性一般而言和小肠屏障受损有关，从而导致许多完全相同的肠胃具体的效病毒失调。细菌集中于到引流淋巴结和甲状腺可导致芳基糖类特异性 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 具体基因的解读增大以及自身病菌的产生。早期小肠定植产生 B 蛋白质库，并且有助于微有机体为数众多物种的均衡和对涉及自身效病毒发病机理的人类自身效原的细菌直向相合物的敏感性。暴露于细菌直系相合物可以引发自身病菌（例如核糖核酶 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 类固酸来简化病患

Wnt 频率传导必需是目前用于骨质疏松症的小分子请降解制剂的远距离。2018 年的研究说明了了更多关于诱发控制 Wnt 具体频率传导的电子邮件，包括天然 Wnt 可抑制功能和一新小分子请降解频率通路，可以用来关键在于当前病患隙来的考验。

更为重要重大突破：

诱发 Wnt 类固酸在骨里的挂钩，这也许是效硬化酶制剂的小分子请降解功用的平台期情况，也也许是效 Dickkopf 具体酶 1 制剂的有限功效的情况 1-2

Wnt1 频率通路也许是一种一新低密度脂酶特异性具体酶 5 (LRP5) 独立的小分子请降解必需 3

以前认为粘液氧酸-1-磷酸酯是衍有机体有机体体，直到现在也许是效释放出来病患的抗癌药物 4

针对经典 Wnt 频率传导的制剂隙来的考验有很多：针对低密度脂酶特异性具体酶 5 (LRP5) 蛋白质内的 Wnt 蛋白质内 (Wnt/LRP5 蛋白质内) 的效硬化剂病患的初始药物虽然是小分子请降解的，但会引发天然 Wnt 类固酸的挂钩，并在后续完全相同药物的病患里被放大。随着时间段的推移，这种挂钩可抑制了病患的小分子请降解功用，导致「病患平台」。2018 年确定了包含 Wnt 蛋白质内和粘液氧酸-1-磷酸酯频率必需在内的小分子（或半小分子）频率必需。这些必需是否受到天然 Wnt 类固酸挂钩的限制尚为不吻合。攻破 Wnt 类固酸挂钩的其他新方法是阻断多种类固酸或隙入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-功能性 JAK 类固酸后期的到来

Janus 丝氧酸（JAK）类固酸（jakinibs）通过大量蛋白质有机体体靶向里下游频率传导，可理论上病患自身效病毒性疾病和风湿性疾病。直到现在已经生产出一新 JAK 类固酸，可以功能性可抑制为数众多体 JAK 蛋白质必需，拥有更窄蛋白质有机体体小曲，但这些类固酸与现有药物相比如何？

更为重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 功能性类固酸，在银屑病溃疡的病患里突出，且没有意想不到的安全性情况 1

萘类效炎药在先的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 突出 2

2 个 III 期临床试验证明功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的理论上性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇